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综述!新冠病毒生命周期与蛋白潜在功能

时间:2020-05-11 作者:市场部 文章来源: 浏览:167

新冠病毒全名严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2),最初发现时此病毒称为2019新型冠状病毒(2019-nCoV),是正股单链的RNA病毒,可引起致命的呼吸道感染,造成肺部炎症,又称新冠肺炎(COVID-19)。这种新病毒属于Betacoronavirus属,同属的还有SARS-CoV(与新冠病毒相似度79%)和MERS-CoV。

文长! 本文内容分四部分:

1. 新冠病毒基因组与蛋白
2. 病毒生命周期
3. 新冠病毒与药物开发
4. 新冠病毒研究工具


  

新冠病毒具有约29,900个RNA碱基,其中包含多达29个开放阅读框。尽管功能蛋白的确切数目尚待确定,但至少有16种非结构蛋白(nonstructural proteins, nsp),4种结构蛋白(structural proteins)和6到7种辅助蛋白(accessory proteins)被确认。虽然蛋白功能研究还在进行,但根据之前对SARS-CoV及其他冠状病毒的研究,科学家们已确定了大多数这些蛋白的功能。图一中显示了SARS-CoV-2基因组的示意图,而基于SARS-CoV和其他冠状病毒的研究,新冠病毒蛋白的已知功能或假设功能汇总于下表1中。
 

 SARS-CoV-2基因组
 PP1ab多聚蛋白, ORF1ab转译出PP1ab多聚蛋白, 包含16个非结构蛋白(nsp)
 SARS-CoV-2主要的4个结构蛋白:刺突蛋白(S),包膜蛋白(E),膜蛋白(M),核衣壳蛋白(N)

 

表1. 新冠病毒蛋白已知功能或假设功能
 

目前WHO已宣布该病进入大流行(25),可通过人与人传播,潜伏期约为2-14天,甚至有一些报告显示,部分无症状感染者可通过咳嗽和打喷嚏将呼吸道飞沫排出传播病毒。

随着新冠病毒大流行,研究人员和临床医生在努力研究有关新冠病毒的生物学、发病机制以及获取更多如何治疗临床上更具伤害性的肺炎信息。如同其他病原体一样,SARS-CoV-2如何进入宿主细胞及整个生命周期如何运作是科学家急欲了解的一环(图二)。

 

Adapted from Science 367(6485), 1412-1413 (2020).
图二、病毒的生命周期
 
1-1.病毒通过刺突蛋白(spike protein, 简称S protein) 与受体ACE2结合。1-2.通过胞吞作用病毒进入到人体细胞。2. 宿主核醣体结合到病毒RNA,转录pp1a, pp1ab多聚蛋白。 3. nsp3 (PLpro), nsp5 (3CLpro)切割多聚蛋白产生nsp1~nsp16。 4. nsp12 RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)与nsp7, nsp8等因子形成转录复制复合体(RTC)复制病毒RNA。 5.复制后的RNA由核衣壳蛋白包裹与结构蛋白-膜蛋白(Membrane (M))、包膜蛋白(Envelope (E))刺突蛋白(Spike (S))进行病毒组装。5.病毒释出感染下一个细胞。
 

目前除了开发基于刺突蛋白与ACE2结合的药物外(图三),Hoffmann等人在最近发表于Cell 期刊的研究中,确认石正丽团队先前的研究发现,血管紧张素转换酶2(ACE2)是SARS-CoV-2的细胞受体,这点与SARS-CoV一样(26,27)。此外,他们也确定丝氨酸蛋白酶TMPRSS2为启动SARS-CoV-2刺突蛋白(S)活性的关键因素,这是病毒通过和细胞膜融合进入宿主细胞的重要步骤(图四)。作者还证明,丝氨酸蛋白酶抑制剂camostat mesylate(在日本已经被用于临床治疗慢性胰腺炎的药物)能够干扰SARS-CoV-2感染肺细胞。最后,该研究的数据显示,针对SARS-CoV 刺突蛋白产生的中和抗体可能对SARS-CoV-2的感染者提供一些保护作用。此研究不仅进一步了解SARS-CoV-2进入细胞的关键因素,并提供SARS-CoV-2一些可能的治疗途径。


图三、基于刺突蛋白与ACE2的药物开发策略

图四、 新冠病毒刺突蛋白与受体结合

为了进一步加速筛选对抗SARS-CoV-2的可能活性药物,WHO的SOLIDARITY临床试验项目将评估四种不同类别的临床已知药物或药物组合对该病毒的潜在效用(28)。这四种包括病毒聚合酶抑制剂瑞德西韦(remdesivir),抗疟药氯喹和羟氯喹(chloroquine and hydroxychloroquine),HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦(lopinavir and ritonavir),以及具有干扰素-β/洛匹那韦/利托那韦(lopinavir/ritonavir) 三种药物的组合。这项研究是许多正在进行试验的其中一项,该试验正在审查十几种可能的治疗方法,其目的是简化以加快数据获取速度,并使各地的医生都可以使用。这些试验的重点是评估具有安全可接受的现有药物(例如丝氨酸蛋白酶抑制剂camostat mesylate)是否适合用于治疗SARS-CoV-2。此外,科学家也正在重新检查先前发现对SARS-CoV,MERS-CoV或其他病毒具有活性的化合物,以及使用来自复原COVID-19患者的恢复期血浆和具有靶向病毒的单克隆抗体(29)。现在,面对新冠病毒,国际社会团结积极作战的决心被认为仍是最终成功的唯一途径。

 

GeneTex 1997年成立于美国德克萨斯州,为抗体制造商,专注于科研诊断试剂的开发。成立之初,科学家致力于寻找引发癌症的分子新靶标,并开发抗体供科研使用。GeneTex网罗世界各地人才,至今已开发出50,000个产品,产品线横跨癌症、病毒、遗传学、神经学、免疫学、细胞分子传递、干细胞研究、斑马鱼等多个领域,并提供完善的定制抗体制备服务。

 

GeneTex每年设定2-3个主题进行产品开发,主题式的产品研发使GeneTex在特定领域独占鳌头,像是病毒类抗体。GeneTex过去开发流感、登革、肠病毒等抗体,并有多篇Nature期刊的文献引用,2016年2月寨卡病毒在南美洲爆发时,GeneTex也于当年6月推出寨卡病毒相关抗体,帮助许多学者研究寨卡病毒与脑神经的关系。2019年新冠肺炎(COVID-19), 病毒通过与ACE2受体结合,TMPRSS2 活化刺突蛋白进而感染细胞,引发炎症,甚至产生细胞因子风暴(cytokine storm)造成肺部严重损伤;另一方面, 近日的研究也发现部分案例出现嗅觉及味觉丧失,更有一例引发脑膜炎等神经变异,让科学家相当讶异。GeneTex除研发新冠抗体外,也提供上下游相关抗体,包含信号传导、炎症反应及神经疾病等领域,提供全方位的研究抗体,以积极正面的态度迎战新冠肺炎,协助科研进一步解密新冠病毒相关机制及开发检测新冠病毒的方法,以期有效控制新冠疫情,做科研最好的后盾。

详细请洽genetex中国总代理欣博盛market@neobioscience.com, http://www.nbs-bio.com/, 全国服务热线4006-800-892


表2. 检测试剂与ELISA试剂盒开发

货号 品名
GTX632269

SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody [6H3]

GTX135361

SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody

GTX135357-pro

SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid protein

 

货号 品名
GTX632269

SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody [6H3]

GTX135357

SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody

GTX135357-pro

SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid protein

 

货号 品名
GTX135360

SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody

GTX632604

SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody [1A9]

 

货号 品名
GTX135386

SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S2 / S2' antibody

GTX632604

SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody [1A9]

 

表3. 新型冠状病毒研究相关抗体

产品编号 产品名称 克隆 应用
GTX632604 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody [1A9] Ms mAb WB, ICC/IF, FACS, IP, ELISA, sELISA
GTX01555 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody [CR3022] Hu mAb ELISA, Neutralizing/Blocking
GTX135360 SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody Rb pAb WB, ICC/IF, ELISA
GTX135356 SARS-CoV-2 (COVID-19) spike antibody Rb pAb WB, ICC/IF, ELISA
GTX135384 SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S1 antibody Rb pAb WB, ICC/IF
GTX135385 SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike RBD antibody Rb pAb WB, ICC/IF
GTX135386 SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S2 / S2' antibody Rb pAb ICC/IF, ELISA
GTX101395 ACE2 antibody [N1N2], N-term Rb pAb WB, IHC-P, FACS
GTX01160 ACE2 antibody [SN0754] Rb mAb WB, ICC/IF, IHC-P
GTX100743 TMPRSS2 antibody [N2C3] Rb pAb WB
GTX632269 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody [6H3] Ms mAb WB, ICC/IF, IP, ELISA, sELISA
GTX135357 SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody Rb pAb WB, ICC/IF, ELISA, sELISA
GTX135361 SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid antibody Rb pAb WB, ICC/IF, ELISA
GTX632696 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) NSP8 antibody [5A10] Ms mAb WB
GTX632602 SARS-CoV / SARS-CoV-2 (COVID-19) ORF7a antibody [3C9] Ms mAb WB, ICC/IF
 

表4. 新型冠状病毒研究重组蛋白质與肽

产品编号 产品名称 表达系统
GTX01546-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike RBD protein, His tag (active) HEK293
GTX01548-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S1 protein, His and Avi tag (active) HEK293
GTX01554-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) Spike S1 protein, His tag (active) HEK293
GTX01550-pro Human ACE2 protein, His and Avi tag HEK293
GTX15352 ACE2 peptide (788-805) n/a
GTX15353 ACE2 peptide (2-18) n/a
GTX15351 ACE2 peptide (192-208) n/a
GTX15354 ACE2 peptide (169-183) n/a
GTX135357-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid protein E. coli.
GTX135592-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) nucleocapsid protein HEK293
GTX01547-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) Envelope protein, His and Avi tag E. coli.
GTX01557-pro SARS-CoV-2 (COVID-19) 3C-like Proteinase protein, His and Avi tag E. coli.

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Reference

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27. Cell 181, 1-10 (2020).
28. Science 367(6485), 1412-1413 (2020).

 



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