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利用单克隆抗体（monoclonal Antibodies，mAb）阻断程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1（Programmed Cell Death Protein-1/Ligand-1，PD-1/PD-L1）免疫检查点（Immune Checkpoint，IC）轴，彻底改变了癌症治疗。然而，由于肿瘤免疫逃逸，预计只有20-30%的患者能获得良好的治疗反应。这种耐药性通常与缺乏T细胞浸润的肿瘤相关，其特征是“冷”免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）。本文重点介绍基于抗体的联合治疗策略，旨在提高PD-1/PD-L1阻断的疗效并促进“热”免疫原性TME的形成。这些策略包括mAb联合用药和双特异性抗体形式。

另一种免疫检查点抑制剂CTLA-4以与PD-1非冗余的方式抑制T细胞活化，因此人们评估了双重免疫检查点阻断策略以增强抗肿瘤免疫反应1,2。在CheckMate研究中，抗PD-1的纳武利尤单抗（Nivolumab）和抗CTLA-4的伊匹木单抗（Ipilimumab）的联合疗法显示出优于单药疗法的疗效，尤其是在PD-L1低表达的黑色素瘤患者中2。然而，这种联合疗法比单药疗法更容易引起免疫相关不良反应1-3。尽管如此，美国FDA仍批准了纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合用于治疗多种癌症，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）1,3。在 HIMALAYA 研究中，抗 PD-1 抗体的纳武利尤单抗与毒性较低的抗 CTLA-4 曲美利木单抗联合治疗，显著提高了晚期或不可切除的肝细胞癌（Hepatocellular Caricoma，HCC）患者的总生存期，效果优于标准激酶抑制剂治疗。该联合疗法已获得 FDA 批准用于治疗 HCC ，目前正在进行NSCLC的临床评估。总而言之，这些研究强调了持续开发新型免疫检查点阻断单克隆抗体和优化治疗方案以平衡疗效和安全的必要性。

双特异性抗体（bispecific Antibodies，bsAb）在血液系统恶性肿瘤治疗中的成功，促使人们评估各种bsAb形式在实体瘤治疗中的应用。除了通过共定位或肿瘤特异性递送实现更佳的组织靶向性外，bsAb还具有多种优势，例如简化给药方案、优化药代动力学和降低毒性。目前的关键创新点在于如何在各种工程改造和靶向策略中筛选出最有效且最安全的构建体6,7。

双特异性抗体

同时使用bsAb阻断免疫检查点已在临床试验中进行了测试，例如抗PD-1xCTLA4抗体卡多尼利单抗（Cadonilimab7）。COMPASSION 研究显示，卡多尼利单抗在宫颈癌患者中具有优秀的抗肿瘤活性和安全性8。

有前景的bsAb靶点还有PD-1/PD-L1和血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）。VEGF是一种具有免疫抑制功能的关键血管生成因子。HARMONi研究表明，在NSCLC患者中，抗PD-1xVEGF的伊沃内斯西单抗（Ivonescimab）疗效优于单独使用抗PD-1的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）9。

尽管目前尚未开展对比临床研究来评估bsAb是否比两种mAb联合用药的疗效更佳，但卡多尼利单抗和伊沃内西单抗等药物已分别获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗宫颈癌和NSCLC。虽然还需要在中国以外地区开展验证性研究，但卡多尼利单抗和伊沃内西单抗的获批为其他抗PD-1xCTLA4（洛瑞格利单抗（Lorigerlimab），沃尔鲁斯托米格（Volrustomig））、抗PD-1xVEGF（SSGJ-707）或抗PD-L1xVEGF（BNT327）的联合疗法带来了希望。

鉴于患者和癌症类型的异质性，基于抗PD-1/PD-L1的疗法必须随着对患者特异性TME更深入的了解而不断发展，以克服T细胞活化不足或激活耗竭的T细胞。这将为联合治疗策略和下一代抗体形式的分子设计提供指导。其中，工程化的抗PD-1和细胞因子融合蛋白（免疫细胞因子）能够实现局部免疫刺激，从而在提高疗效的同时降低全身毒性10。这些创新共同标志着向更有效、更精准、更持久的癌症免疫疗法迈出了关键一步。

参考文献

1. Yi, M. et al. 2022. Molecular Cancer. 21(1):28. 

2. Wu, K. et al. 2019. Exp Hematol. Oncol. 8(1): 26. 

3. Lisi, L. et al., 2022. Pharmacol Res. 175:105997. 

4. Xu, C. et al., 2018. BMJ. 363:k4226. 

5. France NL., et al., 2024. Target Oncol. 19(1) :115. 

6. Li, T. et al., 2024. Cell Commun Signal. 22(1):179. 

7. Goebeler, M.E. et al., 2024. Nat Rev Clin Oncol, 21(7):539. 

8. Gao, X. et al., 2023. Lancet Oncol. 24(10):1134. 

9. Xiong, A. et al., 2025. Lancet. 405(10481):839. 

10. Shi, W. et al., 2024. Acta Pharmaceutica Sinica B. 14(11):4649.

研究工具

InvivoGen提供PD-1/PD-L2拮抗剂筛选平台Bio-IC™、抗PD-1纳武利尤单抗IgG1fut同型Anti-hPD1-Ni-hIgG1fut、抗PD- L1阿特珠单抗生物仿制药Anti-hPD-L1-hIgG1 (N298A)、BCMAxCD3双特异性抗体Anti-hBCMA-CD3，以助力相关研究。

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