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突触核蛋白病（Synucleinopathies）

在詹姆斯·帕金森对帕金森病（PD）进行描述一百多年之后，这种疾病被归类为突触核蛋白病。突触核蛋白病是一类神经退行性疾病，其特征是α‑突触核蛋白（alpha synuclein）在大脑中的异常积累与错误折叠。突触核蛋白病包括帕金森病、路易体痴呆以及多系统萎缩（multiple systems atrophy，MSA）等疾病，尽管这些疾病在作用机制、临床症状以及治疗选择方面各不相同。在正常情况下，α‑突触核蛋白参与神经递质的释放，但是其从正常状态转变为形成具有神经毒性的蛋白聚集体的原因目前尚未完全明确。

帕金森病病例可分为家族性变异型和散发性变异型。家族性帕金森病由高外显率的遗传变异引起。顾名思义，这些遗传变异通常会直接由父母遗传给子女。然而，疾病的发病往往要到生命后期才会显现。

相比之下，散发性帕金森病并不存在单一明确的致病原因，通常是多种风险因素共同作用的结果，例如衰老、环境因素以及基因突变。约 90%–95% 的帕金森病病例属于散发性类型。正因如此，帕金森病的诊断时间线在很大程度上依赖于典型运动症状的出现。然而，这些运动症状通常在疾病相关的大脑病理改变发生多年之后才开始表现出来。与其他神经退行性疾病类似，衰老是帕金森病最主要的风险因素，该疾病最常见于 60岁以上人群中被诊断。

诊断（Diagnostics）

帕金森病诊断面临的主要挑战在于，身体症状的显现相较于疾病进展存在明显延迟。例如，常常促使帕金森病得到诊断的身体震颤，可能要等到多巴胺能神经元的功能下降超过50%之后才会出现。此外，无论是散发性还是家族性帕金森病，在影像学检查中往往并不明显（如 CT、MRI、PET 扫描）。尽管这些影像学检查在诊断帕金森病时可以帮助排除其他神经退行性疾病，但通常只有在身体症状已经出现之后才会被采用。

目前，人们已经投入大量努力来开发能够在症状出现之前准确识别帕金森病的诊断工具，但取得的成果仍然有限。其中一种方法是使用生物标志物，即某一特定生物过程的特征性指标，通常存在于血液或其他生物体液中。然而，帕金森病的生物标志物与其他神经退行性疾病之间存在显著重叠。因此，这类检测目前尚无法提供具有决定性的诊断结果。

图1. 引自Arya等人7  (2024) 的帕金森病 (PD) 生物标志物示意图

治疗（Therapeutics）

由于帕金森病目前尚无治愈方法，能够减缓症状进展的治疗手段对患者护理至关重要。用于治疗帕金森病症状的药物治疗金标准一直是左旋多巴（Levodopa）。左旋多巴是一种多巴胺前体，自20世纪60年代中期以来便被用于治疗运动症状。在疾病的晚期治疗中，左旋多巴常与卡比多巴（Carbidopa）联合使用，后者是一种脱羧酶抑制剂。这种联合用药能够提高左旋多巴在多巴胺生成严重受损患者体内的可利用程度。然而，左旋多巴具有一系列副作用，限制了其广泛使用，并且随着疾病进展，这类多巴胺能药物的疗效可能会逐渐降低。

除左旋多巴之外，还有多种获批药物可用于治疗帕金森病症状的不同方面。这些药物包括但不限于抗胆碱能药物、COMT 抑制剂、MAO‑B 抑制剂、NMDA 受体抑制剂，以及用于早期治疗的多种多巴胺受体激动剂。在药物治疗之外，拉伸训练、力量训练和发声训练也被用于帕金森病早期治疗，以帮助改善平衡能力、运动技能和言语障碍。不过，现有的临床证据尚未就这些干预措施的有效性给出明确结论。

目前，针对帕金森病及突触核蛋白病的新型治疗策略研究仍在持续进行中。近期发表在《Molecular Therapy》期刊上的一项创新性研究，使用了 StressMarq的小鼠 α‑突触核蛋白预形成原纤维和单体（目录号：SPR‑324 和 SPR‑323），以研究通过 AAV 介导的人工 miRNA 阻断致病性 α‑突触核蛋白传播的可行性。尽管该研究仍处于早期阶段，但持续推动治疗手段的创新仍然至关重要。