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阿尔茨海默病风险新机制：SORL1缺失引发小胶质溶酶体功能障碍

发布日期：2025-12-12

编辑：StressMarq

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阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，其特征是细胞内tau蛋白形成神经纤维缠结，以及细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）聚集形成老年斑。大脑中的小胶质细胞是一种吞噬性免疫细胞，负责清除这些致病蛋白。因此，小胶质细胞功能障碍以及影响其高表达的基因突变，成为阿尔茨海默病研究者关注的重点。在AD的病理过程中，小胶质细胞会迁移并聚集在Aβ斑块周围，但却无法清除它们。一个可能的解释是溶酶体活性受损，这可能影响小胶质细胞的吞噬能力。

美国华盛顿大学的研究人员此前在人类小胶质细胞模型中发现，缺失一种细胞内分拣蛋白会导致溶酶体膨大。这种蛋白被称为SORLA（sortilin相关受体蛋白），由SORL1基因编码，在小胶质细胞中高度表达。SORL1基因的突变与AD相关。

在最新研究中，Mishra等人探究了SORLA作为受体和溶酶体运输调节因子的功能。他们的目标是了解在AD患者中观察到的SORLA表达减少如何影响小胶质细胞中的溶酶体功能，以及这如何与阿尔茨海默病相关。他们使用人诱导多能干细胞生成野生型和SORL1敲除的小胶质细胞样细胞（hMGLs），以研究SORLA缺失对溶酶体功能的影响。

溶酶体降解功能减弱

研究人员使用DQ-BSA (一种仅在溶酶体中降解时发光的物质) 处理野生型 (WT) 和敲除型 (KO) hMGLs，并通过流式细胞术测量细胞内荧光强度。结果显示，与WT对照组相比，SORL1 KO hMGLs的溶酶体降解能力下降。起初研究人员怀疑这是由于溶酶体酶活性降低所致。但由于整体溶酶体蛋白表达未受影响，研究人员转而寻找其他解释，重点研究缺乏SORLA的细胞中的活性变化。

溶酶体水解酶从高尔基体 (TGN) 运输到溶酶体的过程可通过一种由非依赖阳离子的甘露糖-6-磷酸受体 (CIMPR) 和多蛋白复合体retromer调控的途径实现。为了确定SORLA缺失是否干扰该功能，研究人员使用针对溶酶体酶 (如cathepsin B、cathepsin D和HEXB) 的抗体，通过免疫细胞化学分析测量它们与TGN和晚期内体/溶酶体标记物的共定位情况。

结果显示，SORL1 KO hMGLs与TGN标记物TGN38的共定位增加，而与溶酶体标记物LAMP1的共定位减少，表明溶酶体酶从TGN到溶酶体的运输出现错误。接下来，研究人员研究了运输蛋白CIMPR，以确定SORLA缺失如何导致这些酶滞留在TGN中。通过共定位实验和蛋白印迹分析，他们发现KO hMGLs中CIMPR表达降低，与LAMP1的共定位也减少。

综合数据表明，SORL1敲除的hMGLs中，CIMPR依赖的运输途径受损。

吞噬作用与溶酶体应激

该实验随后评估了在 SORL1 敲除的人类小胶质细胞（hMGLs）中，溶酶体内吞噬的底物是否因溶酶体分解代谢减少而积累。测量了荧光团标记的淀粉样蛋白β 1-42 纤维（fAb）和染料标记的突触体的积累，发现缺乏 SORLA 的细胞中这些物质增加。在用氯喹抑制分解代谢时，野生型（WT）和敲除型（KO）细胞均表现出这些底物积累增加。为了检查 KO 细胞中积累是否与吞噬摄取增加有关，研究人员再次将它们与fAb、染料标记的突触体以及 StressMarq 的淀粉样蛋白β 1-42 寡聚体（目录号 SPR-488）共同孵育。有趣的是，KO细胞对突触体和纤维的摄取增加，但对寡聚体没有增加，揭示吞噬作用的增加可能与底物特异性相关。吞噬细胞表面受体TREM2 和 P2Y6 在 SORL1 KO hMGLs 上显示出细胞表面定位增加，表明 SORLA 维持细胞表面最佳的吞噬受体水平。因此得出结论：吞噬底物的摄取增加和降解减少是导致SORL1 KO hMGLs 溶酶体功能障碍和压力的关键因素。

图1. 淀粉样蛋白β 1-42 寡聚体(目录号 SPR-488)的透射电子显微镜(TEM)成像。

由于研究人员发现 CIMPR 调控的运输途径在 SORL1 KO hMGLs 中受损，他们进一步研究了溶酶体外排(LE)这一替代途径是否能缓解溶酶体压力。LE途径是一个钙依赖过程，使溶酶体能够与质膜融合并将其内容物释放到细胞外环境。此外，该途径至关重要，因为它使小胶质或其他免疫细胞能够在响应外部刺激时释放促炎细胞因子和溶酶体酶，以维持细胞稳态。Mishra等人发现该途径在SORL1 KO hMGLs中也受损，加上KO细胞中溶酶体酶活性整体下降，导致细胞外酶活性水平降低。在接受促炎刺激 (如IFNγ或LPS) 后，SORL1 KO hMGLs也表现出多种促炎和抗炎细胞因子的分泌减少。

总结

本研究旨在了解 SORL1 突变如何增加阿尔茨海默病风险。使用体外小胶质样细胞模型，研究人员观察到溶酶体酶运输错误导致溶酶体降解受损。吞噬作用在底物特异性方式下增加，淀粉样蛋白和突触体在溶酶体中积累。LE替代途径也减弱，导致细胞外溶酶体酶和参与炎症反应的细胞因子水平降低。这些综合效应可能导致溶酶体压力、细胞内有毒蛋白积累，以及处理AD 病理的促炎反应减少。研究结果强调了靶向小胶质细胞及其溶酶体通路作为AD治疗策略的潜力。

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