ALOX15增强MAVS介导的IFNβ信号通路以对抗RNA病毒

I 型干扰素(IFNα 和 IFNβ)是调节对抗病毒和其他病原体先天免疫的关键细胞因子。在识别病毒 RNA 后,RIG-I 样受体激活线粒体抗病毒信号蛋白 MAVS,从而驱动 TBK1/IRF3 信号通路并随后产生 I 型干扰素。尽管已知 MAVS 的激活依赖于聚合作用和翻译后调控,但决定这种线粒体抗病毒免疫机制的宿主应激反应因子尚未完全明确。
在近期发表于Nature Immunology的一项研究中,Weng 等人确定花生四烯酸 15-脂氧合酶 (ALOX15) 是一种此前未被认识的线粒体抗病毒免疫调节剂(1)。通过铁死亡相关基因筛选、病毒感染模型、原代免疫细胞、患者 PBMCs(外周血单个核细胞)、敲除小鼠以及蛋白质相互作用分析,作者表明在流感病毒感染期间,宿主 ALOX15 能够增强 RIG-I-MAVS 依赖性的 IFNβ 产生。该功能独立于其经典的脂质过氧化活性。在受到 RNA 病毒攻击后,作者发现 ALOX15 会易位至线粒体,与聚合的 MAVS 结合,并取代去泛素化酶 USP19。这增强了 MAVS 的 K63 连接泛素化和聚集,从而放大了 MAVS 的抗病毒信号传导。在体内实验中,Alox15 缺陷增加了对 H1N1 感染的易感性,而针对肺部的 Alox15 表达恢复则改善了抗病毒防御。该研究进一步提出了一种将 ALOX15 转录激活与酶抑制相结合的宿主靶向治疗策略。
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参考文献:
(1) Nat Immunol. 2026 Jul 8. doi: 10.1038/s41590-026-02584-6. 先行版在线发表。

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