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TAR DNA结合蛋白43(TAR DNA-binding protein 43，TDP-43)最早于1995年被发现，其作用是抑制HIV-1基因表达。此后，TDP-43逐渐被认为是多种重大神经退行性疾病发病机制中的关键分子，包括肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)以及阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)。

TDP-43是一种广泛表达且在进化过程中高度保守的RNA/DNA结合蛋白，在RNA代谢的多个关键环节中发挥重要作用，包括前体mRNA(pre-mRNA)剪接、mRNA运输、稳定性维持以及蛋白质翻译等。这些过程对于维持神经元的结构完整性和正常功能至关重要。目前研究表明，TDP-43的异常病理改变——例如过度磷酸化(hyperphosphorylation)、泛素化(ubiquitination)、从细胞核异常转位至细胞质(cytoplasmic mislocalization)，以及形成不溶性蛋白包涵体(insoluble inclusions)的聚集现象——被广泛认为是多种神经退行性疾病的重要病理标志。这些异常修饰会破坏TDP-43在细胞核中的正常生物学功能，并进一步引发一系列细胞功能障碍，包括RNA代谢失衡、蛋白质稳态紊乱以及细胞应激反应异常等，最终导致进行性的神经元退化和细胞死亡。

尽管TDP-43蛋白病(TDP-43 proteinopathies)发生和发展的确切分子机制尚未完全阐明，但当前大量研究正致力于解析其在疾病发生、发展和进展过程中的具体作用。因此，TDP-43已成为极具前景的治疗靶点。针对TDP-43的治疗策略主要包括恢复其正常的亚细胞定位、抑制异常聚集、促进异常蛋白清除，以及调控其下游RNA靶标的表达与功能等。这些方法有望为ALS、FTD及其他与TDP-43相关的神经退行性疾病提供能够改变疾病进程的治疗手段。

TDP-43具有在细胞核与细胞质之间动态穿梭的能力，其转运过程受到主动运输机制和被动扩散机制的精密调控，从而能够及时响应细胞内外环境变化所产生的各种信号。

TDP-43由414个氨基酸组成。其蛋白结构包括：N端的核定位序列(Nuclear Localization Sequence, NLS)、两个RNA结合结构域(RNA Binding Domains, RBD1和RBD2)、核输出序列(Nuclear Export Sequence, NES)，以及C端富含甘氨酸的朊病毒样结构域（Glycine-rich Prion-like Domain, GRD)。图中标示了与不同神经退行性疾病风险增加相关的TDP-43突变位点，其中：红色表示与肌萎缩侧索硬化症(ALS)相关的突变；蓝色表示与额颞叶痴呆(FTD)相关的突变；橙色表示与阿尔茨海默病（AD）相关的突变。(图片引自 Meneses 等，2021，依据 CC BY 4.0 许可协议使用。)

在阿尔茨海默病(AD)中，20%–57%的病例存在TDP-43病理改变，而在重症病例中这一比例可高达75%。这些经磷酸化、截短并错误定位于细胞质的聚集体最常见于海马、杏仁核和内嗅皮层等边缘系统区域，并常伴随海马硬化。其存在与认知功能下降、海马萎缩、突触丢失以及神经炎症增加相关，而这些变化可能进一步加重Tau蛋白和β-淀粉样蛋白(Aβ)病理。TDP-43可通过依赖Aβ和非依赖Aβ两种机制参与AD的发生发展，并与一种称为LATE（Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy，边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病)的独特临床表型相关。此外，APOE4等位基因以及罕见的TARDBP基因突变可能进一步增加患病风险。