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帕金森病(Parkinson^'s disease，PD)的特征是在易受损的神经元群体中，尤其是在黑质(substantia nigra，SN)内，错误折叠的 α-突触核蛋白(alpha synuclein，αSyn)聚集形成路易小体(Lewy bodies)。随着疾病进展，这种病理改变会逐渐扩散至整个大脑，最终累及大脑皮层区域，并导致认知功能下降。当广泛的路易病理和显著的神经元丢失已经显现时，大脑实际上已历经多年的分子层面变化。因此，在广泛神经退行性变发生之前识别最早驱动疾病发展的事件，仍然是当前帕金森病研究面临的最大挑战之一。

疾病进展通常采用Braak 六阶段分期进行描述，该分期追踪α-突触核蛋白(alpha-synuclein)病理改变在大脑中的解剖学扩散过程。迄今为止，绝大多数研究都集中于疾病晚期阶段(Braak 5至6期)，此时大脑皮层区域已受到影响，路易小体(Lewy body)病理广泛存在，并且已经发生了大量多巴胺能神经元丢失。在一项由英国弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)、英国伦敦大学学院(University College London)、美国Aligning Science Across Parkinson^'s(ASAP)协同研究网络、英国剑桥大学(University of Cambridge)以及英国爱丁堡大学(University of Edinburgh)共同开展的合作研究中，研究人员将关注点转向了帕金森病疾病进展的早期阶段。

研究人员通过分析Braak 3至4期帕金森病患者的尸检脑组织样本，探究了这一阶段所发生的分子变化。此时，路易病理主要局限于脑干和皮层下区域，而大脑皮层仍相对未受影响。他们希望借此揭示在大范围皮层受累之前发生的分子改变。该研究以预印本形式发表在bioRxiv 上。Evans 等人的研究为可能驱动帕金森病进展的早期分子事件提供了新的见解，并为理解广泛神经元损伤发生之前的病理过程提供了宝贵的研究窗口。

分析结果显示，与对照组相比，帕金森病患者大脑中存在广泛的转录变化。大多数差异表达基因(differentially expressed genes，DEGs)呈上调趋势，而这一现象在尚未形成显著路易小体病理的大脑皮层区域中尤为明显。这些上调基因显著富集于免疫和炎症相关通路，包括Toll 样受体信号传导、白细胞介素-1(interleukin-1)和白细胞介素-6(interleukin-6)的产生、抗原呈递以及中性粒细胞相关过程。相比之下，下调基因则主要与线粒体功能和氨基酸代谢相关，提示细胞能量产生及代谢稳态在疾病早期便已受到破坏。

值得注意的是，细胞类型特异性分析显示，这些上调基因主要与**小胶质细胞(microglia)**相关。小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞。这一发现表明，在路易小体积累之前，大脑皮层区域已经发生了小胶质细胞激活，从而支持了这样一种假设：神经炎症可能是驱动帕金森病(PD)进展的早期因素，而不仅仅是神经元变性的结果。

分析结果显示，与健康对照组相比，帕金森病患者大脑皮层中的免疫细胞比例显著增加，其中尤以小胶质细胞(microglia)的增幅最为明显。这些小胶质细胞表达了最高水平的Toll样受体(Toll-like receptors)，进一步印证了整体RNA测序结果所提示的结论，即先天免疫系统的激活是帕金森病(PD)早期阶段的重要特征。进一步分析鉴定出多种不同状态的小胶质细胞。其中，一个以FOXP2 和 OXR1 高表达为特征的细胞群体在帕金森病患者中显著扩增，并表现出独特的染色质可及性模式。这些细胞不仅表现出淋巴细胞相关和趋化因子相关通路的上调，还具有最高水平的Toll样受体基因表达，表明其处于高度活化状态，并呈现明显的促炎特征。

值得注意的是，这一活化的小胶质细胞群体还高表达SNCA(编码α-突触核蛋白的基因)以及其他与帕金森病相关的基因，包括 PRKN 和 LRRK2。此外，与对照组相比，帕金森病患者脑组织中表达 SNCA 的小胶质细胞比例更高，这提示小胶质细胞本身可能参与了α-突触核蛋白病理的早期积累和传播过程。尽管小胶质细胞是炎症特征的主要驱动因素，但它们并非唯一受到影响的胶质细胞。星形胶质细胞(astrocytes)和少突胶质细胞(oligodendrocytes)同样表现出免疫相关通路表达增强，进一步支持了越来越多的证据表明：多种类型的胶质细胞都会积极参与神经炎症微环境的形成。

为了发现更早期且丰度较低的α-突触核蛋白病理形式，Evans等人采用了一种超高灵敏度成像平台，该平台不仅能够检测较大的路易小体，还能够识别更小的α-突触核蛋白聚集体。通过这一方法，研究人员发现，与健康对照组相比，帕金森病患者扣带皮层(cingulate cortex)的小胶质细胞内含有更高水平的寡聚体α-突触核蛋白。值得注意的是，相关研究表明，细胞内寡聚体的形成可能源于小胶质细胞内源性α-突触核蛋白表达增加，也可能源于小胶质细胞通过吞噬作用摄取细胞外α-突触核蛋白后在细胞内积累。

科学家随后进一步研究了α-突触核蛋白寡聚体是否能够直接诱导小胶质细胞活化，以及这些蛋白种类的来源是否会影响炎症反应。为此，研究人员利用来源于帕金森病患者和健康对照者的人诱导多能干细胞衍生小胶质细胞样细胞，比较了内源性α-突触核蛋白失调与外源性α-突触核蛋白暴露所产生的影响。帕金森病来源的细胞携带 SNCA A53T 突变，该遗传变异与家族性早发型帕金森病相关。

研究发现，在这些小胶质细胞样细胞中，内源性SNCA表达调控异常可触发炎症反应，而这种炎症反应与帕金森病皮层组织中观察到的免疫激活特征高度相似。同样地，无论给予野生型(wild-type)还是 A53T突变型 α-突触核蛋白单体(monomers)处理，均可诱导与炎症相关的转录组变化，其特征包括干扰素驱动的炎症通路激活、抗原呈递增强以及线粒体功能受损。

图1.StressMarq 动力学稳定型α-突触核蛋白寡聚体(SPR-484)的代表性负染透射电子显微镜(TEM)图像。

小胶质细胞激活被广泛认为是帕金森病病理的重要特征之一。然而，这一过程究竟何时开始、与α-突触核蛋白聚集之间存在何种关系，以及触发其发生的机制是什么，长期以来一直未得到充分阐明。通过结合转录组分析、单细胞测序以及对α-突触核蛋白寡聚体的超高灵敏度定位分析，Evans等人发现了帕金森病的一种早期炎症阶段，其特征是在尚未检测到明显路易小体病理的大脑皮层区域中，已经出现小胶质细胞激活以及寡聚体α-突触核蛋白的积累。

这些发现表明，免疫激活以及具有毒性的α-突触核蛋白种类的出现，可能是驱动疾病发展的早期事件，而非神经元退行性变发生后的继发性反应。该研究为理解广泛病理改变发生前的关键分子机制提供了新的见解，并凸显了神经炎症和α-突触核蛋白寡聚体作为帕金森病早期干预潜在治疗靶点的重要价值。

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