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科学家估计，健康成年人的大脑中含有数百亿个神经元——这些高度特化的细胞通过精密协调的电化学信号主动传递信息。长期以来，研究者一直将阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）视为一种以神经元为中心的疾病，其特征是神经元外β 淀粉样蛋白不溶性聚集物的堆积，以及神经元内部τ蛋白形成的神经原纤维缠结。这些病理改变会破坏突触功能，最终导致神经元退行性损伤。

然而，近年来，诸如小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞等胶质细胞逐渐被认为是中枢神经系统稳态的重要调节者。事实上，这些非神经元细胞构成了大脑细胞的绝大多数，并与脑血管协同作用，支持关键的代谢、结构以及免疫相关功能。如今，人们已经认识到，胶质细胞功能失调在神经退行性疾病的发生和进展中发挥着核心作用。

尽管大量研究工作集中于抑制或预防 β 淀粉样蛋白的产生与聚集，但清除已形成的淀粉样病理沉积同样是不可或缺的治疗目标。Choi 等人发表在 Nature Neuroscience 上的一项突破性研究指出星形胶质细胞转录因子 Sox9 是调控淀粉样病理和认知功能的关键因素，揭示了一种基于星形胶质细胞的新型调控机制，对阿尔茨海默病病理的治疗具有重要启示意义。

星形胶质细胞在维持神经元存活和功能稳定性方面发挥着多种关键作用，包括神经递质调控、代谢支持以及突触活动的调节。这些稳态功能在正常生理性衰老过程中会发生改变，并在神经退行性疾病状态下进一步受到破坏。

Sox9 是一种在成熟星形胶质细胞中广泛表达的转录因子，既往研究表明其参与维持星形胶质细胞的功能表型及区域特异性特征。Choi 等人的研究显示，在正常衰老过程中，星形胶质细胞中 Sox9 的表达水平逐渐升高；而在阿尔茨海默病患者的死后脑组织以及淀粉样病理小鼠模型中，Sox9 表达则进一步显著上调。

通过结合转录组学分析、染色质免疫沉淀测序（ChIP seq）以及基因修饰小鼠模型等研究手段，实验结果证实 Sox9 表现出显著的条件依赖性调控特征。年轻、衰老及阿尔茨海默病状态下的大脑表现出不同的 DNA 结合模式和转录靶基因谱，表明 Sox9 能够在生理应激和神经退行性刺激条件下，主动重塑星形胶质细胞的基因表达程序。

为直接评估 Sox9 在阿尔茨海默病发病机制中的作用，研究人员在 APP NLGF 淀粉样病理小鼠模型中，选择性敲除星形胶质细胞中的 Sox9。结果显示，星形胶质细胞特异性 Sox9 缺失显著加重了疾病表型，表现为海马和大脑皮层中 β 淀粉样蛋白斑块负荷增加、神经突起营养不良加重、突触可塑性受损，以及学习和记忆行为显著下降。上述结果表明，星形胶质细胞中的 Sox9 是一种具有保护作用的转录调控因子，能够限制淀粉样病理进展并维持神经环路的结构与功能完整性。

此外，在星形胶质细胞中特异性过表达 Sox9 可产生显著的疾病修饰效应。研究人员利用腺相关病毒（AAV）载体选择性提高星形胶质细胞中的 Sox9 水平，观察到既有 β 淀粉样蛋白斑块清除能力增强、神经元损伤减轻，以及多项行为学测试中认知功能的有效保留。值得注意的是，Sox9 过表达并未影响焦虑相关行为或运动能力，提示其作用主要针对认知功能和病理改变，而非引发广泛的行为学改变。   

利用 StressMarq β 淀粉样蛋白 1 42 寡聚体评估星形胶质细胞的吞噬功能   

为在体外条件下功能性评估星形胶质细胞对 β‑淀粉样蛋白的摄取能力，研究人员将原代星形胶质细胞接种于 24 孔板中的载玻片上进行培养，并瞬时转染 GFAP 启动子驱动的对照载体或 GFAP–Sox9–Flag 构建体，以实现星形胶质细胞特异性的 Sox9 过表达。随后，将细胞转入无血清培养条件，并加入 StressMarq 提供的 β‑淀粉样蛋白 1‑42 寡聚体（目录号：SPR‑488）。   

在 β‑淀粉样蛋白处理后，对星形胶质细胞进行清洗，并使用 4% 多聚甲醛固定，随后对细胞内 β‑淀粉样蛋白进行免疫荧光染色。基于该实验体系，研究结果表明，Sox9 过表达显著增强了星形胶质细胞对 β‑淀粉样蛋白寡聚体的摄取能力，提示 Sox9 在促进星形胶质细胞介导的淀粉样蛋白清除过程中发挥直接的、细胞自主性的调控作用。   

上述发现进一步确立了 Sox9 依赖的转录调控、MEGF10 介导的吞噬作用与星形胶质细胞对致病性 β‑淀粉样蛋白处理能力增强之间的机制性联系

图1. Aβ 1-42 寡聚体 (SPR-488) 和原纤维 (SPR-487) 对原代大鼠皮层神经元显示出剂量依赖性毒性，但单体 (SPR-485) 没有毒性。大鼠原代皮层神经元用不同浓度的 (A) 单体、(B) 寡聚体或 (C) 原纤维处理 14 天后的存活率，由 MAP2 阳性神经元量化并表示为对照的百分比(空白对照设为100%)。 

总体而言，这些研究结果重新定义了星形胶质细胞在阿尔茨海默病中对淀粉样病理和认知功能的调控角色，强调其并非被动支持细胞，而是积极参与疾病进程的关键调节者。机制层面的分析表明，Sox9 可显著增强星形胶质细胞介导的 β‑淀粉样蛋白吞噬作用。转录组学分析进一步发现，与吞噬作用和内吞‑溶酶体通路相关的多种基因表达上调，其中尤以星形胶质细胞富集的吞噬受体 MEGF10 为代表。

此外，ChIP‑seq 分析显示 Sox9 可直接结合于 Megf10 基因座的调控区域，为该通路受 Sox9 转录调控提供了直接证据。通过 Sox9 依赖的转录调控机制，星形胶质细胞获得了更强的能力来识别、包裹并清除 β‑淀粉样蛋白，从而在一定程度上限制下游的神经退行性病理过程。

这些发现还表明，星形胶质细胞中的 Sox9 和 MEGF10 具有成为未来治疗靶点的显著潜力，并进一步凸显了开发和应用星形胶质细胞特异性研究工具在推动神经退行性疾病研究中的重要意义。

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