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疾病模型在神经退行性疾病机制研究与治疗开发中的应用

发布日期：2026-03-05

编辑：StressMarq

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神经退行性疾病是一类随年龄增长而发生的疾病，其特征为神经系统的进行性退化，最常累及大脑中的神经元。这类疾病目前尚无法治愈。尽管神经退行性疾病研究领域正在迅速发展，但支撑神经退行性病变发生的分子机制仍在很大程度上尚不清楚。造成这一现状的部分原因在于神经退行性疾病本身的高度复杂性——不同疾病(如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等)具有高度异质性的病理特征，且在不同患者之间存在显著差异。

随着研究人员不断探索对神经退行性疾病的深入理解并开发潜在治疗策略，疾病模型逐渐成为不可或缺的研究工具。目前，疾病建模主要可分为三大类：体内模型(in vivo)、体外模型(in vitro)以及计算模型(computational)。这三类模型各具优势，在推动神经退行性疾病机制研究与治疗开发方面，均发挥着不可替代的作用。

✍ 体内疾病模型（In vivo modelling）

体内疾病模型是指在活体生物中诱导并观察疾病病理过程的研究方法。在神经退行性疾病研究中，研究人员最常使用啮齿类动物模型，尽管在酵母、斑马鱼、果蝇等多种生物体系中也已成功建立相关模型。值得注意的是，转基因模型的广泛应用——即将外源 DNA 成功导入宿主生物基因组中——对于神经退行性疾病研究具有里程碑式意义。

通过转基因技术，研究人员能够更为直接地研究α‑突触核蛋白、tau 蛋白和 β‑淀粉样蛋白等致病性聚集蛋白的作用机制及其在疾病发生发展中的病理功能。

近期的一项代表性研究是 Elmer 等人发表的论文 “Artificial miRNA‑mediated reduction of SNCA for the treatment of α‑synucleinopathies”。该研究利用转基因小鼠模型，评估了 RNA 介导的治疗手段在降低 α‑突触核蛋白表达及相关病理中的效果。

然而，体内模型也存在一定局限性。模型物种的选择往往复杂且成本较高，且疾病在模型生物中的表现并不一定完全复现人类疾病特征。因此，体外模型和计算模型在一定程度上可用于弥补体内模型的不足，为神经退行性疾病研究提供互补性的研究手段。

✍ 体外疾病模型（In vitro modelling）

与体内模型不同，体外模型是在实验室条件下、脱离活体生物体系建立的研究模型。这类模型在一定程度上解决了动物模型所面临的一些问题，例如成本较低、可定制性强，并且在某些情况下能够更准确地反映人类细胞层面的分子通路。

在Nature Neuroscience发表的一项研究中，Choi 等人使用 StressMarq 提供的 β‑淀粉样蛋白1‑42寡聚体(目录号: SPR‑488), 系统研究了 Sox9 表达在阿尔茨海默病中调控星形胶质细胞吞噬 β‑淀粉样蛋白过程中的作用。目前, 神经退行性疾病研究中常用的体外模型主要包括以下几类：

● 类器官(Organoids)

类器官是一种三维细胞培养体系，能够在一定程度上保留人类器官中存在的细胞类型及其相互作用。其中，人源诱导多能干细胞(human induced pluripotent stem cells，hiPSCs) 已成为神经系统疾病建模的重要工具。hiPSCs 具有多向分化能力、自我更新能力，且可由人体体细胞获得，这些特性使其在构建更接近人类疾病状态的模型方面具有显著优势。

● 永生化细胞系(Immortalized cell lines)

永生化细胞系是指来源于肿瘤细胞或经人工改造后可无限增殖的细胞系。由于其生长迅速、成本较低且重复性高，被广泛应用于疾病建模和药物研发研究。此外，这类细胞还可与星形胶质细胞和神经元联合使用，用于构建血脑屏障模型，在中枢神经系统药物开发中具有重要应用价值。

● 原代细胞(Primary cells)

原代细胞直接从患者组织中分离并在体外培养。由于保留了供体的遗传背景和表型变异，它们能够高度准确地反映个体特异的神经退行性疾病机制。然而，原代细胞增殖能力有限、批次差异较大，并且对培养条件要求严格，使得可重复性和规模化扩增受到限制。

图 1. Pereira 等人关于 iPSC 在神经元细胞培养中应用的图示示例。

✍ 计算建模(Computational Modelling)

计算建模是一种独特的疾病建模方式，它并不依赖活体系统，而是利用大量关于神经退行性疾病的现有数据，构建数据驱动的模型，以预测与分析疾病进程。计算疾病模型包含多种方法，每一种都旨在针对疾病复杂性的不同层面。例如，多模态建模(multi‑modal modelling)会整合跨越空间与时间尺度的生理学数据。这类研究通常将行为与认知评估与脑成像结合起来，建立可将患者症状与疾病的物理性进展联系起来的模型，以描绘疾病轨迹并改进诊断能力。

Jones 等人在 Nature Communications 中发表的研究便是此类模型的典型示例，他们试图建立一种能够将阿尔茨海默病常见的痴呆症状与大脑中的物理性退化准确对应的模型。这类模型为精神症状与脑部生理性变化之间提供了关键联系，有助于更好地理解疾病中症状表现的多样性。

总结

随着神经退行性疾病患病率不断上升，对准确、可重复且具有生理相关性的疾病模型的需求也日益迫切。对体内、体外及计算建模平台的持续优化，使研究人员得以深入揭示疾病机制，并为新型治疗策略的合理设计提供关键支持。